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The Administration of P2Y12 Antagonist (P113) Attenuates Airway hyperresponsiveness and Airway Inflammation in an Ovalbumin (OVA) Specific Allergic Asthma Model

Other Title
Ovalbumin (OVA) specific 알레르기 천식 모델에서 P2Y12 길항제 (P113) 투여에 따른 기도과민성과 기도 염증의 감소
Authors
서, 동현
Department
대학원 의생명과학과
Degree
Master (2014)
Abstract
Backgound and OBJECTIVE: Leukotriene E4 contributes to airway inflammation by interacting with P2Y12 receptor as well as type 1 and 2 cysteinyl leukotriene receptors. We investigated the effects of P113, a P2Y12 receptor antagonist, on airway inflammation in a mouse model of allergic asthma.
MATERIALS AND METHODS: Sensitized BALB/c mice were intragastrically treated withP113(30mg/kg) 30 minutes before OVA challenge. Airway responsiveness (AHR), cell composition and cytokine levels in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid were evaluated.Human eosinophil EOL-1 cells were treated with LTE4 with or without pre-treatment of P113. Intracellular expression of ECP was evaluated by Western blot, secreted levels of ECP in cell culture supernatant were measured by ELISA.
RESULTS: P113 treatment decreased AHR to methacholine and airway inflammatory cell numbers in BAL fluid following OVA challenge (P< 0.01, respectively), attenuated the levels of Th2 cytokine such as Interleukin(IL) -4, IL-5 and IL-13, but not Th1 cytokine in the BAL fluid. The numbers of inflammatory cells in peribronchial and perivascular areas as well as mucus-containing goblet cells weredecreased inP113treated mice compared to vehicle group (P <0.01). LTE4 stimulation decreased intracellular expression but increased secretion of ECP from EOL-1 cells, which was abolished by P113 pre-treatment.
CONCLUSION: P113, a P2Y12 receptor antagonistcould prevent the development of AHR, airway inflammation, and cytokine production in allergen challenged mice, affect the activation and function of eosinophils, suggestingthat it may be a novel therapeutic target for asthma treatment.

연구배경 및 목적: 류코트리엔 (LT) E4 는 P2Y12 수용체와 상호작용을 할 뿐만 아니라 제 1 형과 2 형 시스테이닐 류코트리엔 수용체에 의해 기도 염증에 기여한다. 우리는 알레르기 천식 마우스 모델의 기도 염증에 P2Y12 수용체 길항제인 P113 의 효과를 조사하였다.
재료 및 방법: Ovalbumin (OVA)으로 감작시킨 마우스에 P113을 30mg/kg 의 농도로 OVA 를 흡입시키기 30 분 전에 처리하였다. 기도과민성과 기관지 폐포 세척액에서 세포를 구분하고 사이토 카인의 양을 측정하였다. 사람의 호산구 세포인 EOL-1 에 P113 을 전처리 한 군과 아닌 군으로 나누어 각각 LTE4 를 처리하였다. Western blot 분석법을 통하여 세포 내 호산구 양이온 단백질 (ECP)의 발현을 측정하였고, 효소 면역 측정법 (ELISA)을 이용하여 세포 배양 상층액에서 분비된 ECP의 양을 측정하였다.
결과: P113 처리군에서 methacholine 에 의한 기도과민성과 기관지 폐포 세척액내의 기관지 염증 세포의 수가 OVA 단독 흡입군과 비교하여 통계적으로 유의하게 감소하였고 (P< 0.01), Th2 사이토카인인 인터루킨 (IL) -4, IL-5, IL-13 이 현저하게 감소하였지만 Th1 사이토카인은 차이가 없었다. 또한 P113 처리군에서 기관지와 혈관 주변의 염증 세포의 수와 배상 세포 (goblet cell)에서 분비되는 점막의 양이 현저하게 감소하였다 (P< 0.01). EOL-1 세포에서 P113을 전 처리한 군에서 LTE4 의 자극으로 인해 분비되는 ECP 의 양을 LTE4 단독 자극을 준 군과 비교하였을 때 현저하게 감소시켰다.
결론: P113 은 P2Y12 수용체의 길항제로써 기도과민성, 기도 염증, 사이토카인의 생산등을 감소시켰고, 또한 호산구의 기능과 활성을 감소시키므로 천식을 치료하는데 있어서 새로운 치료 약물로 제안될 수 있다고 생각한다.
Keywords
Leukotriene E4AsthmaEosinophilPurinergic P2Y12
Appears in Collections:
Theses > Graduate School of Biomedical Sciences > Master
AJOU Authors
서, 동현
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