Correlation of Caveolin-1 Expression on Tissue Microarray with Prognosis in Renal Cell Carcinoma

Abstract

PURPOSE: Tissue microarray (TMA) has been utilized for rapid profiling of molecular tumor markers and compares well to results obtained by standard methods. Caveolin-1 is a major structural component of caveolae, which are plasma membrane microdomains implicated in the regulation of intracellular signaling pathways. Altered caveolin-1 expression is thought to be involved in several important human diseases including cancer. However, the role of caveolin-1 in renal cell carcinoma (RCC) is still uncertain. Some reports have suggested that caveolin-1 overexpression is associated with a poor prognosis in RCC, whereas there is a report that caveolin-1 expression is decreased in RCC, suggesting that the down-regulation of caveolin-1 may play an important role in the pathway toward malignant proliferation. The aim of this study is to investigate the relationship of caveolin-1 expression on TMA with prognosis in patients with RCC. MATERIALS AND METHODS: Formalin-fixed, paraffin-embedded TMA sections of RCC from 82 patients who had undergone radical nephrectomy were stained immunohistochemically with specific antibodies against caveolin-1. Caveolin-1 immunostaining was semi-quantitatively estimated based on intensity. The expression pattern of caveolin-1 was compared with the clinicopathological variables. RESULTS: Caveolin-1 expression was significantly correlated with tumor size (p=0.002), TNM stage (p<0.001), T stage (p=0.001), M stage (p=0.004), grade (p=0.028), and metastasis (synchronous or metachronous; p<0.001). Caveolin-1 expression was significantly higher in clear cell than in non-clear cell carcinoma (p=0.004). The survival of patients with higher caveolin-1 expression was significantly worse than that of patients with lower caveolin-1 expression (p=0.001). Univariate analyses identified all variables including caveolin-1 expression as significant prognostic factors for cancer-specific survival; multivariate analyses indicated that TNM stage, M stage, and grade were independent prognostic factors. Caveolin-1 expression was not an independent factor. CONCLUSIONS: The increased expression of caveolin-1 is associated with tumor size, stage, grade, metastasis and a worse prognosis in RCC, which suggests that caveolin-1 might have an important role in the progression of RCC, although caveolin-1 is not independent prognostic factor.

목적: Tissue microarray (TMA)는 기존의 전통적 면역조직화학염색 방법에 비하여 시간 및 비용의 절감을 이룰 수 있고 판독의 표준화가 용이하기 때문에 종양표지자 연구에 많이 이용되고 있다. Caveolin-1은 세포질막에 존재하며 세포 내 신호전달 (signal transduction) 경로의 조절에 관여하는 것으로 알려진 소포 (caveolae)의 중요한 구조단백질인데, caveolin-1의 이상 발현은 악성종양을 포함하여 여러 중요한 질병의 발생과 연관이 있는 것으로 생각된다. 최근에 신세포암에서도 caveolin-1 발현에 관한 일부 보고들이 있는데, caveolin-1의 과발현이 불량한 예후와 연관된다는 보고가 있는 반면, 신세포암에서 caveolin-1의 발현이 감소되어 있어 caveolin-1의 하향조절 (down-regulation)이 악성 증식의 경로에 중요한 역할을 하리라는 보고도 있어, 신세포암에서 caveolin-1의 역할에 대해서는 아직 확실치 않다. 이에 본 연구에서는 신세포암에서 TMA를 이용하여 분석한 caveolin-1의 발현이 예후와 연관되는지를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 신세포암으로 근치적 신적출술을 시행받은 환자 중 추적관찰이 가능하였던 82명의 보관된 파라핀 포매조직을 이용하여 TMA를 이용한 슬라이드를 제작한 후, caveolin-1에 대한 단일클론항체를 이용하여 면역조직화학염색을 시행하였다. Caveolin-1의 발현정도는 염색강도에 따라 반정량적으로 점수화하였고, caveolin-1 발현과 여러 임상병리학적 변수들과의 연관성을 분석하였다. 결과: Caveolin-1 과발현은 종양의 크기 (p=0.002), TNM 병기 (p<0.001), T 병기 (p=0.001), M 병기 (p=0.004), 분화도 (p=0.028) 및 전이 (동시 혹은 이시성) (p<0.001)에 대하여 유의한 연관성을 보였다. 병리조직아형에 따라서는 투명세포암이 비투명세포암에 비해 caveolin-1이 유의하게 과발현되었다 (p=0.004). 또한 Kaplan-Meier 생존 곡선에서 caveolin-1 발현이 높은 환자는 낮은 환자에 비해 유의한 생존율의 감소를 보였다 (p=0.001). 단변량 분석에서는 caveolin-1 발현을 포함하여 모든 변수들이 암특이 생존율에 대한 예후인자였다. 다변량 분석에서는 TNM 병기, M 병기 및 분화도만이 독립적인 예후인자였으며, caveolin-1 발현은 독립적인 예후인자는 아니었다. 결론: Caveolin-1의 과발현은 신세포암에서 종양의 크기, 병기, 분화도, 전이 및 불량한 예후와 관련이 있었다. 따라서 caveolin-1의 발현이 암특이 생존율에 대한 독립적인 예후인자는 아니지만 신세포암의 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각한다.