Association between Genetic Polymorphisms of Enzymes Involving Mevalonate Pathway(GGPS1 and FDPS) and Bone Mineral Density Response to Bisphosphonate Treatment

Abstract

Geranylgeranyl diphosphate synthase1(GGPS1)과 farnesyl diphosphate synthase(FDPS)는 골다공증 치료제인 질소 함유 비스포스포네이트가 억제하는 표적효소로, 환자마다 비스포스포네이트에 대한 반응이 달리 나타나는 이유는 이 표적효소들의 유전자 다형성에서 기인하는 부분이 있을 것으로 생각된다. 본 연구의 목적은 GGPS1, FDPS 유전자에서 한국인 고유의 유전자 다형성을 찾고, 이에 따라 비스포스포네이트 투여에 대한 반응에 차이가 있는지를 평가하는 것이다. 골다공증 외에 골밀도에 영향을 줄 수 있는 질환이나 약물의 복용력이 없는 한국인 폐경 여성을 대상으로 하여 1년간 질소 함유 비스포스포네이트를 투여하였다. 비스포스포네이트에 대한 반응을 평가하기 위하여 투여 전과 투여 후에 이중에너지 방사선흡수법을 이용하여 요추와 대퇴골의 골밀도를 측정하였다. 48명의 건강한 한국인에서 GGPS1, FDPS 유전자를 염기서열분석(sequencing)하여 한국인 고유의 단일 염기 다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)을 찾았으며, 219명에서 single base extension assay로 유전형분석(genotyping)을 시행하였다. 그 결과 한국인 고유의 SNP로 GGPS1 유전자에서는 -8188A/[del], IVS3-12~13T[ins]이, FDPS 유전자에서는 IVS1-98G/T, IVS9+66G/T가 확인되었다. 1년간 질소 함유 비스포스포네이트를 투여한 후 GGPS1 -8188A/[del]에서 요추 골밀도는 A/[del] 또는 [del]/[del]인 경우가 AA인 경우보다 유의하게 증가하였으나(p<0.05), 대퇴골에서는 유의한 차이가 없었다. GGPS1 IVS3-12~13에서는 T/[ins] 또는 [ins]/[ins]인 경우에 TT인 경우보다 요추 골밀도가 유의하게 증가하였으나(p<0.05), 대퇴골 골밀도에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. FDPS의 IVS1-98G/T와 IVS9+66G/T에서는 유전자형에 따라 요추와 대퇴골 모두에서 비스포스포네이트 투여 전후의 골밀도 변화에 유의한 차이가 없었다. 골밀도 변화에 유의한 차이를 보인 GGPS1 -8188A/[del] 및 IVS3-12~13T[ins]로 반수체형(haplotype)을 구성한 결과 A-T의 빈도가 가장 높았으며, 반수체형 2개가 모두 A-T로 구성된 경우(A-T:A-T)가 나머지 모든 경우보다 비스포스포네이트 투여 후의 요추 골밀도 증가가 유의하게 작았다 (p<0.05). 따라서 GGPS1 유전자 다형성은 질소 함유 비스포스포네이트에 대한 요추 골밀도 증가에 관련이 있는 것으로 생각된다. 이러한 결과를 토대로 하여 향후 골다공증 약물 치료에 대한 개개인의 반응을 예측할 수 있는 여러 유전자를 찾아내고 이를 활용하는 모델을 수립할 수 있을 것이다.