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Clinical application of chromosomal microarray as a first-tier chromosome aberration test for patients with developmental delay and intellectual disability in Korea

Other Title
국내 발달지연과 정신지체 환자에 대한 우선적 검사로서 염색체 마이크로에레이의 임상적 적용에 대한 연구
Authors
이, 형남
Department
대학원 의학과
Degree
Master (2017)
Abstract
BACKGROUND: Chromosomal microarray (CMA) is a cytogenetic diagnostic test for chromosomal abnormalities in many diseases, which can provide the fast and accurate detection of copy-number variations (CNVs). International guidelines recommend specific approaches for the use of CMA as a first-tier clinical diagnostic test for patients with developmental disabilities or congenital anomalies. However, CMA is not used as a general diagnostic test in Korea because Korea’s insurance laws do not allow the use of CMA as a clinical diagnostic method. In this study, I aimed to investigate the clinical utility and limitations of CMA as a first-tier chromosome aberration test for patients with developmental delay (DD), intellectual disability (ID), and autism spectrum disorders (ASD) in Korea.
METHODS: Eighty-seven patients with neurodevelopmental disorders (16 ID, 70 DD and one ASD) and 32 patients with both congenital anomalies and symptoms of ID or DD revealed normal conventional G-banded karyotypes and were therefore referred by a clinical geneticist for further chromosomal analysis from December 2012 to July 2016. CMA was performed in a single clinical laboratory on a total of 182 samples from 119 patients and 63 family members of 37 patients. The clinical significance of CNVs and clinical features of patients and family members were studied.
RESULTS: The CMA results of 119 patients revealed 36 pathogenic CNVs (30.3%), 11 CNVs of variants of uncertain clinical significance (VOUS) (7.6%), 24 benign CNVs (17.6%), and no abnormalities in 53 patients (44.5%). Among the 63 family members of 37 patients, the CMA results revealed five pathogenic CNVs (8%), five VOUS (8%), 12 benign CNVs (19%), and no abnormalities in 41 cases (65%). In the 11 family members with abnormal phenotypes, the CMA results revealed five pathogenic CNVs (45.5%), two VOUS (18.2%), one benign CNV (9.1%), and three normal results (27.3%). The detection rate for pathogenic CNVs was 30.3% (36/119), which is higher than the average detection rate of previous reports.
CONCLUSIONS: In this study, pathogenic CNVs were detected in 36 patients (30.3%) and it was demonstrated that CMA is a very powerful tool with clinical diagnostic utility for patients with DD, ID, ASD, and congenital anomalies. However, there was a limitation of CMA results with VOUS for interpretation for nine patients (7.6%). The significance of VOUS can be improved by further testing through a familial studies and exome sequencing.

배경: 염색체 마이크로어레이 검사(CMA)는 염색체 전체를 고해상도로 빠르고 정확하게 복제수 변이(CNV)를 조사할 수 있는 세포유전학적 진단 검사법이다. 국제적 가이드라인은 발달 장애, 지적 장애, 자폐 범주성 장애, 선천성 기형 환자들에게 우선적 임상 진단 검사로서 적합한 검사법으로 추천하고 있다. 하지만, 국내에서는 건강 보험법상 임상진단 검사로 사용할 수 없어 CMA 검사가 일반적으로 사용되고 있지는 못한 실정이다. 본 연구에서는 CMA 검사가 발달 장애, 지적장애, 자폐 범주성 장애, 선천성 기형 등의 환자에게 우선적 진단 검사로서의 적 유용성과 한계점에 대해 연구하고자 하였다.
방법: 2012 년 12 월부터 2016 년 7 월 동안 염색체 이상이 의심되었으나 염색체 검사에서는 정상 핵형으로 관찰된 환자 119 명을 대상으로 하였다. 이중 87 명은 신경발달장애(발달지연 70 명, 지적장애 16 명, 자폐증 1 명)이고, 32 명은 발달지연이나 지적장애 증상을 가지고 있는 선천성 기형 환자였다. 환자 중 37 명은 가족 검사가 가능한 총 63 명의 환자가족들에 대해 CMA 검사를 실시하였으며, 검사결과를 바탕으로 유전상담을 시행하였다.
결과: 환자 119 명의 CMA 분석 결과 pathogenic CNV 36 명(30.3%), variants of uncertain clinical significance(VOUS) 11 명(7.6%), benign CNV 24 명(17.6%), 정상 53 명 (44.5%)으로 확인되었다. 환자 37 명의 가족들 63 명에 대한 CMA 결과는 pathogenic CNV 5 명 (8%), VOUS 5 명(8%), benign CNV 12 명(19%), 정상 41 명(65%)으로 분석되었다. 환자 가족 중 11 명은 비정상적 표현형을 보였으며 이들의 CMA 분석결과 pathogenic CNV 5 명(45.5%), VOUS 2 명(18.2%), benign CNV 1 명(9.1%), 정상 3 명(27%)로 pathogenic CNV 발견 빈도가 높았다. 환자 총 119 명중 pathogenic CNV 가 36 명으로 30.3%의 높은 빈도로 확인 되었다. 환자군에 따라 신경발달장애 환자 87 명중 22 명으로 25.3%로 확인되나 선천성 기형 환자 32 명 중 14 명에서 확인되어 43.8%의 높은 비율을 확인할 수 있었다.
결론: 본 연구에서 신경발달장애 및 선천성 기형 환자에 대한 CMA 검사결과 30.3%에서 pathogenic CNVs 가 발견되었다. 비록 VOUS 결과의 해석적 한계점 등이 분명히 있지만 CMA 검사가 발달 장애, 지적 장애, 자폐 범주성 장애, 선천성 기형 등의 환자를 대상으로 한 우선적 염색체이상 검사법으로서 매우 유용하다는 것을 시사한다.
Keywords
Chromosomal microarray (CMA)Copy-number variations (CNVs)Congenital anomalyDevelopmental delay (DD)Intellectual disability (ID)염색체 마이크로어레이복제수변이신경발달장애선천성 기형발달지연지적장애
Appears in Collections:
Theses > School of Medicine / Graduate School of Medicine > Master
AJOU Authors
이, 형남
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