Inhibitory effect of Angelica gigas on Hippo-YAP pathway

Abstract

The Hippo-YAP pathway has been identified to modulate organ size and tumor repression in both Drosophila and mammals. Disorder of Hippo-YAP pathway leads to tumor development, progression and poor prognosis in various cancers. Therefore, finding of Hippo-YAP pathway regulator may contribute to cancer treatment. According to recent reports, natural compounds are known to be used as a single or combination therapy for cancer. For this reason, I investigated whether natural compounds with anti-cancer efficacy regulate the Hippo-YAP pathway. Of the tested natural compounds, Angelica gigas overwhelmingly increased overall phosphorylation of YAP and inhibitory site of YAP, pYAP (Ser127). Increase of YAP phosphorylation by Angelica gigas resulted in suppression of YAP target genes such as CTGF, CYR61, CCND1, MMP2, which are regulated through TEAD transcription factor. Angelica gigas could not inhibit expression of YAP target genes in LATS1/2-deficient cells, indicating that YAP inhibition by Angelica gigas is controlled through LATS1/2, YAP upstream kinases in Hippo pathway. Further, it was confirmed that Angelica gigas inhibited wound healing ability, a function induced by YAP-TEAD, in MDA-MB-231 and it was reversed in cell line which YAP-TEAD was constitutively active regardless of YAP phosphorylation. In conclusion, inhibitory effect of Angelica gigas on Hippo-YAP pathway was demonstrated to have anti-cancer effect in MDA-MB-231 breast cancer cells.

Hippo-YAP 경로는 초파리와 포유류 모두에서 장기 크기와 종양 억제를 조절하는 것으로 입증되었다. Hippo-YAP 경로의 조절 장애는 다양한 암에서 종양의 발달, 진행, 그리고 좋지 않은 예후로 이어진다. 따라서, Hippo-YAP 경로의 조절 인자를 발견하는 것은 암 치료에 기여할 것이다. 최근 보고에 따르면, 천연물은 암을 위한 단일 또는 결합 치료제로 사용된다고 알려져 있다. 이 때문에 나는 항암 효능이 있는 천연물이 Hippo-YAP 경로를 조절하는지 조사하였다. 시험한 천연물 중 참당귀가 YAP의 전반적인 인산화 및 YAP의 억제 사이트인 pYAP (Ser127)을 압도적으로 증가시켰다. 참당귀에 의한 YAP 인산화 증가는 TEAD 전사 인자를 통해 조절되는 CTGF, CYR61, CCND1, MMP2와 같은 YAP 표적 유전자들을 억제하는 결과를 낳았다. 참당귀는 LATS1/2 키나아제 결핍 세포에서 YAP 표적 유전자들의 발현을 억제할 수 없었으며, 이는 Hippo 경로에서 참당귀에 의한 YAP 억제가 YAP의 상위 키나아제인 LATS1/2를 통해 제어됨을 나타낸다. 더욱이, 참당귀가 MDA-MB-231에서 YAP-TEAD에 의해 유도되는 기능인 상처 치유 능력을 억제한다는 것이 확인되었고, YAP의 인산화와 무관하게 YAP-TEAD가 구성적으로 활성화된 세포주에서는 이 현상이 역전되었다. 결론적으로, Hippo-YAP 경로에 미치는 참당귀의 억제 효과가 MDA-MB-231 유방암 세포에서 항암 효과를 가진다는 것이 입증되어졌다.