Factors affecting initial virologic response and emergence of resistant mutants after adefovir treatment in lamivudine resistant chronic hepatitis B patients

Abstract

BACKGROUNDS: Adefovir dipivoxil effectively inhibits both wild-type and lamivudine-resistant hepatitis B virus replication. The development of adefovir resistance is delayed and infrequent compared with lamivudine resistance. The aim of this study was to characterize the serologic, biochemical and virologic response to adefovir, and to explore the factors affecting initial virologic response(IVR) and adefovir resistance in lamivudine resistant HBV infected patients. MATERIALS AND METHODS: Between March 2004 and December 2006, 76 patients with lamivudine-resistance who had received adefovir for more than 12 months were included. Assay of adefovir-resistant mutant was performed at 6 months and 12 months during adefovir administration. Restriction fragment mass polymorphism analysis was used for YMDD mutant and adefovir mutant detection. RESULTS: After adefovir administration, IVR was observed in 31% patients with lamivudine resistance. Factors associated with IVR were HBeAg negativity (P=0.04) and presence of liver cirrhosis (P =0.04). Age, sex, pretreatment AST/ALT, pretreatment HBV DNA levels, presence of precore mutation and types of YMDD mutants were not related to IVR duringadefovir treatment. The prevalence of adefovir resistance was 5% at 6 months and 13% at 12 months after therapy. Mixed infection of precore mutant was a risk factors for emergence of adefovir resistance (P=0.01). CONCLUSIONS: Patients having HBeAg negativity and liver cirrhosis were more likely to achieve IVR after adefovir therapy in lamivudine-resistant HBV patients. Adefovir resistance was associated with mixed infection of precore mutant

목적: 아데포비어는 뉴클레오티드 유사체로 초치료 및 라미부딘 내성 환자에서 효과적으로 hepatitis B형 바이러스(HBV) 증식을 억제한다. 아데포비어는 라미부딘 내성과 비교해 그 빈도가 낮고 늦게 출현 한다. 본 연구에서는 라미부딘 내성 만성 B형간염 환자에서 아데포비어 투여에 따른 혈청학적, 생화학적, 초기 바이러스 반응, 그리고 내성발생을 규명하고자 본 연구를 시행하였다. 방법: 2004년 3월부터 2006년 12월까지 라미부딘 내성 환자에서 1년 이상 아데포비어 10mg을 복용한 환자를 대상으로 하였다. 아데포비어 투여 직전 및 투여 후 1년간 3개월 간격으로 HBeAg, anti-HBe, alanine transaminase(ALT), aspartate transaminase(AST), HBV DNA를 측정하였고, 모든 환자에서 아데포비어 투여 6개월, 12개월에 adefovir 변이종(rtA181V/T, rtN236T)을 분석하였다. HBV DNA는 b-DNA법을 YMDD 변이종과 adefovir 변이종은 Restriction Fragment Mass Polymorphism(RFMP)법을 이용하였다. 결과: 아데포비어 투여 후 초기 바이러스 반응은 31%에서 나타났고, HBeAg 음성(p=0.04), 간경변(p=0.04)이 있는 경우가 초기 바이러스 반응이 흔하였다. 아데포비어 내성률은 6개월에 5%, 12개월에 13% 출현하였고, precore 변이종의 혼합 감염(p=0.01)에서 아데포비어 내성률이 높았다. 결론: 라미부딘 내성 만성 B형 간염 환자에서 HBeAg 음성, 간경변이 있는 경우가 아데포비어에 대한 초기 바이러스 반응이 잘 나타나고, precore 변이종의 혼합감염이 아데포비어 내성과 관계가 있었다.