Lactate dehydrogenase deficiency increases methylglyoxal and induces cardiomyopathy

Abstract

Methylglyoxal (MGO) is a highly reactive compound that breaks protein function and forms advanced glycation end products (AGEs). Advanced glycation end products (AGEs) cause a variety of diseases because they disrupt cell function. Methylglyoxal, which causes AGEs, is produced during the glycolysis. Glycolysis converts glucose into pyruvate, and pyruvate enters the mitochondrial TCA cycle to produce ATP or it is converted to lactate by lactate dehydrogenase (LDH), an enzyme that converts pyruvate to lactate in the cytoplasm. Continuous influx of glucose enhances the conversion of dihydroxyacetone phosphate (DHAP) to methylglyoxal by nonenzymatic reactions. D-lactate is produced as a final product via the glyoxalase system, the detoxification mechanism of methylglyoxal. In this study, we found that L-lactate dehydrogenase (LDH) plays an important role in D-lactate metabolism and LDHB in LDH isoenzymes has high enzyme activity for D-lactate. In this paper, in vivo and in vitro LDHB removal assays were performed to demonstrate. Lactate dehydrogenase B deficiency has been shown to increase D-lactate levels, accumulate methylglyoxal and cause mitochondrial dysfunction. LDHB deficiency also induces cardiomyopathy in mice.

메틸글리옥살 (Methylglyoxal)은 단백질 기능을 망가뜨리고 최종 당화 산물 (Advanced glycation end products, AGEs)를 형성하는 반응성이 높은 화합물이다. 최종 당화 산물 (AGEs)은 세포 기능을 망가뜨리기 때문에 다양한 질병을 유발한다. 최종 당화 산물 (AGEs)를 유발하는 메틸글리옥살은 해당 과정에서 생성된다. 해당과정은 포도당을 피루브산으로 변환하고 피루브산은 미토콘드리아 TCA 주기로 들어가 ATP를 생성하거나 세포질에서 피루브산을 젖산으로 전환시키는 효소인 젖산 탈수소 효소 (lactate dehydrogenase, LDH)에 의해 젖산으로 전환된다. 포도당의 지속적인 유입은 비 효소 반응에 의해 디하이드록시 아세톤 포스페이트 (DHAP)의 메틸글리옥살로의 전환을 향상시킨다. D-젖산은 메틸글리옥살의 해독 메커니즘 인 글리옥살라제 시스템을 통해 최종 생성물로서 생성된다. 이 연구에서 L-젖산 탈 수소 효소 (LDH)가 D-젖산 대사에서 중요한 역할을 하고, 젖산 탈 수소 효소 5개의 동종 효소 중의 LDHB 소단위체를가진 효소가 D-젖산에 대한 높은 효소 활성을 갖는다는 것을 발견했다. 이 논문에서는, 생체 내 및 시험 관내 LDHB 제거 분석을 수행하여 입증한다. 젖산 탈 수소 효소 B 결핍은 D-젖산 수준을 증가시키고 메틸글리옥살을 축적하며 미토콘드리아 기능 장애를 유발하는 것으로 나타났다. LDHB 결핍은 또한 마우스에서 심근 병증을 유도한다.