Effects of 5-Lipoxygenase Activating Protein Inhibitor on Abnormal Alveolarization and Lung Development Induced by 85% Oxygen Exposure in Newborn Mice Model

Abstract

배경: 미숙아에서 발병하는 기관지폐이형성증은 만성적인 호흡곤란과 산소의존도를 나타내는 질환으로서 인공환기요법, 고농도산소, 감염, 영양결핍, 수액과다공급 등의 다양한 원인으로 인한 염증성 반응과 비정상적 폐포화 과정 및 폐포 생성의 감소를 일으키는 것으로 알려져 있다. 최근 동물실험 연구에 의하면 신생 랫드에서 고농도 산소를 투여한 경우 비정상적 폐포생성을 초래하는데 이 과정에 leukotriene이 관여하는 것으로 보고되고 있다. 또한 치사 농도 이하의 농도인 85% 산소에 노출된 신생 마우스에서도 비정상적인 폐포화 현상이 초래됨이 보고되었다. 이에 85% 산소에 노출된 신생 마우스 모델에서 leukotriene 합성 억제 물질인 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor 투여로 비정상적 폐포화 과정을 예방할 수 있으리라는 가설하에 연구를 진행하였다.

방법: 출생 후 12시간 이내의 신생 마우스를 대기노출(RA)군과 고농도산소노출(OX)군으로 나누어 각각 21% 산소와 85% 산소에 14일간 노출시켰다. 각 군 내에서 소집단으로 세분하여 FLAP inhibitor로 알려진 MK-0591을 각각 0, 10, 20, 또는 40 mg/kg/d 씩 정해진 기간 동안 (생후 1-4일, 생후 5-9일, 생후 10-14일) 피하주사하였다. 14일 후 마우스를 희생시켜, 기관절개 및 삽관술을 통해 4% paraformaldehyde를 25 cmH2O 압력으로 주입하여 폐를 팽창시킨 상태에서 고정하여 조직병리학적 검사 및 형태계측학적 검사를 시행하였다.

결과: FLAP inhibitor를 투여하지 않은 비치료군의 경우, RA군과 OX군 사이에는 형태계측학적으로 의미있는 차이를 보였다. RA군에 비해 OX군에서 폐포의 수가 현저하게 적었으며, 반대로 폐포의 평균 크기는 유의하게 컸고, 폐포중격의 수는 감소되어 있었다. 따라서 85% 고농도산소 노출에 의하여 폐포가 단순화되는 비정상적인 폐포화 과정이 유도됨을 알 수 있었다. FLAP inhibitor를 투여한 치료군의 경우, 고농도산소 노출에 의한 비정상적인 폐포화 과정의 예방 효과를 비교하였는데, 약물 투여 시기 및 투여 용량에 따라 예방 효과의 정도에 차이를 보였다. 전반적으로 투여 용량이 증가함에 따라 예방 효과가 뚜렷하게 나타나는 추세를 보여 치료군에서 폐포의 수, 폐포 크기 및 폐포 중격의 수 등에서 RA군에 근접하는 형태계측학적 소견을 보였다. 투여 시기별로 구별하여 볼때 생후 1-4일과 생후 10-14일에 투여한 경우 이러한 예방 효과가 유의하게 나타났으며, 효과의 정도는 용량-의존적인 패턴을 보였다. 그러나 생후 5-9일에 투여한 경우는 용량에 관계 없이 전혀 예방 효과를 나타내지 않았다.

결론: 신생 마우스를 85% 고농도산소에 14일 간 노출시킨 마우스 동물 모델에서 FLAP inhibitor 투여로 비정상적 폐포화 현상을 억제하는 효과를 얻었고, 약물 투여 시기에 있어서 결정적 시간대(critical window period)가 존재하며, 동시에 그 효과의 크기는 용량-의존적이었다. 향후 최적의 효과를 나타내기 위하여 필요한 투여 시기 및 투여 용량 결정과 실제 임상에서의 기관지폐이형성증 예방 또는 치료 효과를 검증하기 위한 추가 연구가 요구된다.