Enzymes for Beta Amyloid Generation and Their Therapeutic Applications for Alzheimer's Disease

Abstract

알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD)은 퇴행성 신경질환으로서 80세 이상 노인의 50% 정도가 고통을 받고 있는 병이다. 그 증상으로는 기억력 및 인지기능의 상실이 서서히 진행되어 나타나며 아직 정확한 병인이나 치료법은 알려지지 않고 있는 실정이다. AD의 병리학적 특징으로는 노인반점(senile plaques), 신경섬유덩어리(neurofibrilary tangles), 그리고 신경세포의 손실(neuronal loss)을 대표적으로 들 수 있다 하겠다. 노인반점의 대부분을 차지하고 있는 응집된 베타아밀로이드 단백질은 여러 가지 실험적 증거들에 의하여 AD의 주요 병인으로 생각되어지고 있다. AD는 크게 젊은 나이에 발병하는 유전성 AD(familial AD)와 원인을 알 수 없는 산발성 AD(sporadic AD)로 나눌 수 있다. 유전성 AD의 경우는 presenilin 1(PS1), presenilin 2(PS2) 혹은 아밀로이드 전구단백질(amyloid precursor protein, APP) 유전인자에 돌연변이가 일어났을 경우 100% AD로 발병하게 된다. 산발성 AD의 경우는 아포지단백질 E(apolipoprotein E)나 α-2 macroglobulin에 돌연변이가 일어났을 때 AD로 진전할 확률이 높아지는 위험인자는 밝혀져 있으나 발병의 정확한 원인은 알려진 것이 없다. 특이한 사항은 산발성이나 유전성 AD 모두 베타아밀로이드 단백질의 과다 침착이 공통적으로 일어난다는 것으로 베타아밀로이드의 AD의 병인으로서의 가능성을 시사하고 있다. 본 논문에서는 베타아밀로이드가 형성되어지는 대사경로를 설명하고 그 중 베타아밀로이드 생성에 관여하는 β-, γ-secretases에 관하여 최근의 연구결과들을 중점적으로 설명할 것이다. 또한 베타아밀로이드의 생성을 저해하는 α-secretase의 후보물질들에 관한 설명과 이러한 secretases들의 조절 및 이를 이용한 치매치료법에 관한 최근 동향을 설명하고자 한다.

Alzheimer's disease (AD) is one of the most common senile dementia in elderly population. It is an age-related neurodegenerative disorder. Almost 50% of over 80 years old individuals suffer the problems with AD. Memory deficit which is resulted from degenerated neurons followed by synaptic loss is the major symptom of AD. The pathological hallmarks of AD are (1) extracellular deposit of senile plaques, (2) intracellular neurofibrillary tangles and (3) severe neuronal loss in the brain. Senile plaques consist of a central core of insoluble fibrillary amyloid β-protein (Aβ) surrounded by a halo of dystrophic neurites. Most of AD is sporadic from and less than 10% in AD is familial form. The mutations on the gene of amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PS1) and presenilin 2 (PS2) have been found on early-onset familial AD (FAD). Apolipoprotein E is known as a risk factor on late-onset sporadic AD (SAD). Since high level of Aβ deposit is appeared in from a larger precursor protein, designated APP, understanding APP processing is important. APP is processed through at least two different pathways. The α-secretory pathway involves α- and γ-secretases, generating two secreted protein fragments, sAPPα and p3. Alternatively, the secreted fragments sAPPβ and Aβ are generated out of the β-secretory pathway by the actions of β- and γ-secretases. In this review, mechanism of Aβ generation is discussed with focus on three secretases such as α-, β- and γ-secretases. Also, possible therapeutic approaches is discussed based on the information about basic research results of secretases.